新冠的独特免疫通路，或增加T细胞凋亡

新浪科技综合2020-07-28 12:05:561阅

来源：奇点网

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新冠病毒浪到这个时候，我们已经意识到了一些它的奇特之处，比如它会在抑制先天抗病毒免疫的同时，促进促炎因子的表达。

为了更深一层揭开这种奇特反应背后的谜团，来自国家传染病临床研究中心、国家疾控中心和华大基因的科学家团队对比了新冠患者、甲型流感患者和健康人的外周血单个核细胞的特征，发现新冠患者具有与流感完全不同的免疫应答通路，其间活跃表达的基因更是可能会促进T细胞的凋亡。

此外，研究者还发现，其实新冠患者和流感患者IL-6表达差异并不大，新冠患者更容易出现过度炎症反应的原因可能是由于IL-6的受体和其他相互作用蛋白的表达也有增加。

该研究发表在《细胞》子刊《免疫》杂志上。

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由于现在世界各地疫情差别比较大，新冠肺炎的病死率暂时是一笔糊涂账。不过大致来看，新冠的杀伤力显然比不过SARS和MERS，但是应当还是比流感的0.04%-0.83%要高的。

根据金银潭医院发表的研究数据，新冠患者中约38%中性粒细胞水平高于正常值，51%血红蛋白低于正常值。另一项研究数据显示，约35%的患者存在淋巴细胞水平降低的表现。这都说明，新冠患者的细胞免疫可能是存在缺陷的。

而新冠肺炎的杀手锏除了急性呼吸窘迫综合征，另一个就是由大量促炎细胞因子和趋化因子导致的细胞因子风暴。比较新冠患者数据，可以发现IL-6及铁蛋白水平的增加是与病情恶化相伴的。细胞因子水平更是能够用于预测病情进展。

不过这些代表新冠特征的独特免疫反应，背后的机制还不是很清楚。

为了探究这个问题，研究者们收集了新冠患者、甲型流感患者和健康志愿者的外周血单个核细胞（PMBCs），对它们的进行单细胞RNA测序，并结合患者的临床症状做出了感染特征分析。其中包括3位健康人，2位甲流患者和5位新冠患者。5位新冠患者中4位病程比较简单，而1位在随后发展为重症。

每位参与者都在不同的时间点多次采集外周血进行分析，最终研究分析了46022个细胞，也就是平均每位参与者每个时间点2000个细胞。

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首先要说明的一点是，采集到的PMBC并不表达ACE2和TMPRSS2受体，也没有检测到病毒序列，所以新冠病毒应该是不感染PMBC的。

单纯从这些细胞的组成类别来看，各组之间并没有什么差异。不过看数量的话，新冠患者和甲流患者的浆细胞水平有显著的增加，并且二者之间差异不大。浆细胞是产生抗体的细胞，从表达基因的分析中也能够看出，二者B细胞中有关蛋白合成和转运的通路非常活跃，这表明有大量蛋白合成。

研究者还发现一些B细胞激活相关的通路基因也很活跃，比如PRDM1、XBP1和IRF4，这些基因和浆细胞功能密切相关。PRDM1对B细胞的分化成熟以及免疫球蛋白合成具有核心作用；XBP1是一种活跃的转录因子，与浆细胞的蛋白质合成有关；IRF4则与免疫球蛋白的重组有关，高浓度IRF4还能促进浆细胞增殖。

此外，与NK细胞和T细胞激活相关的基因也有表达增加。

这说明人体的免疫系统正在积极对抗新冠病毒。

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不过数据中也暴露了一些担忧。

研究者分析了整个疾病过程中新冠患者干扰素相关蛋白的表达，总的来说这些蛋白表达也是动态变化的，在疾病早期水平较高，后期水平回落，发展为重症的那位新冠患者的干扰素反应要明显更加强烈。动态变化比较清晰的基因包括ISG15、IFI44L、MX1、XAF1。

XAF1与IRF-1作用参与压力下的促凋亡反应，TP53介导的凋亡也与XAF1有关，所以研究者又进一步分析了一系列与XAF1介导的凋亡有关的基因。结果显示，在T、B、NK细胞中都发现了IRF1、TP53以及CASP3表达的增加。

与XAF1无关的凋亡通路，包括TNF和Fas通路，在新冠患者的T细胞中也有表达上调。

由此，研究者们认为，新冠患者中可能存在由XAF1-、TNF-和Fas通路诱导的T细胞凋亡增加。

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与甲流患者对比，新冠患者也表现出了不同的免疫应答。

新冠患者表达上调的基因主要编码促炎细胞因子、细胞因子受体和干扰素应答转录因子；而甲流患者更多见的是促炎转录因子和病毒相互作用有关的宿主因子。综合分析显示，甲流患者依赖的主要是STAT3/ NF-κB，而新冠激活的则是STAT1/IRF3。

在新冠患者和甲流患者中，都存在IL-6水平的升高，并在康复后恢复正常。病情较重患者的IL-6水平更高，恢复期也更长。