舆论“漩涡”：君实生物的公开回应与国产PD-1“三国杀”

原标题：深度丨舆论“漩涡”：君实生物的公开回应与国产PD-1“三国杀”

11月12日，因一微信公众号发表文章内容涉及君实生物主要产品和研发实力等问题，上海君实生物医药科技股份有限公司收到上海证券交易所问询函。

问询函要求君实生物回复PD-1产品特瑞普利单克隆抗体注射液（拓益）相关情况，包括不良反应发生率、临床试验的进展情况、安全性和有效性、营收构成情况；新冠中和抗体JS016与礼来的合作情况；研发团队情况等。

11月13日，君实生物发布公告并在其官方公众号发布声明称上述自媒体公众号报道严重失实：“经确认，公司认为该自媒体报道内容全面失实，与客观事实严重不符、相悖。”

争议焦点一：PD-1特瑞普利单抗

君实生物目前的核心产品为PD-1特瑞普利单抗。

根据君实公告：2018年12月17日，特瑞普利单抗注射液用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤经NMPA有条件批准上市，于2019年2月底正式上市销售。这是国内首个获批的国产PD-1单抗，以临床II期关键注册临床试验结果有条件获批上市的治疗用生物制品1类创新型生物制剂。

2019年，君实营收总额7.75亿元，主要来源于特瑞普利单抗在2019年2月商业化后销量的攀升。其中，特瑞普利单抗销售收入为7.74亿元，其中，销售毛利88.3%，销售开支占销售收入占比约41.3%。2020年10月31日，君实发布2020年三季报，营收大幅增长91.78%至10.1亿元。

君实对比了特瑞普利单抗注射液和同类产品在获批适应症（均为有条件批准）的安全性：

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有效性方面，根据各家自己公布的说明书，特瑞普利单抗注射液和同类产品在相同获批适应症黑色素瘤的有效性资料对比如下：

特瑞普利单抗：客观响应率（ORR）：17.3%，疾病控制率（DCR）：57.5%，中位数总生存期（mOS）：22.2月，12个月总生存率：67.3%；国际药企进口PD-1资料：客观响应率（ORR）：16.7%，疾病控制率（DCR）： 38.2%，中位数总生存期（mOS）：12.1月，12个月总生存率：50.6 %。

关于“有条件批准上市”，君实的回应是：根据《临床急需药品有条件批准上市的技术指南（征求意见稿）》，申请有条件批准的新药应该是拟用于预防或治疗严重疾病或降低疾病进展至更严重程度的药品，包括治疗罕见病的药品。目标适应症的现有治疗手段应具有未被满足的临床需求。特瑞普利在进行新药申请时，国内并无针对既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤的抗PD-1单抗获批，且特瑞普利与既有疗法相比对疾病的严重结果有明显改善作用，属针对治疗严重疾病或降低疾病进展至更严重程度且具有未被满足临床需求的药品，符合有条件批准的相关条件。

此外君实称，“为了最大程度满足中国患者的可及性，公司将特瑞普利单抗的上市价格定位在同类产品海外定价的1/6水平。

“公司还开展了超过三十项特瑞普利单抗的1-3期临床试验，在多种瘤种中临床表现优异。特瑞普利单抗在二线及二线以上局部进展或转移性尿路上皮癌患者人群中获得了25.8%的客观缓解率，PD-L1阳性人群的客观缓解率更是达到41.7%，中位总生存期达到14.4个月，此外，也是全球第一个完成既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移鼻咽癌关键注册临床并且提交上市申请的抗PD-1单抗等。这些临床数据全部都发布于国内和国际一流学术会议和期刊。

“特瑞普利单抗不仅获得了中国国家药品监督管理局的认可，同时也获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的认可。今年，特瑞普利单抗在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤治疗领域获得美国FDA授予的3项孤儿药认定。特瑞普利单抗治疗鼻咽癌获得了美国FDA授予的突破性疗法认定。特瑞普利单抗也是中国第一个获得美国FDA突破性疗法认定的自主研发抗PD-1单抗。”

在争议背后，是国内越来越激烈的PD-1“拼杀”市场。随着2019年底百济神州PD-1替雷利珠单抗获批上市治疗霍奇金淋巴瘤，国内PD-1单抗产品达到了六家。K药和O药拿下更多适应症，后续的比拼更加激烈。

2020年3月31日，随着信达生物公布2019年业绩，恒瑞医药、君实生物、信达生物三家去年相继获批上市的国产PD-1分别交上第一年的成绩单。

2019年，君实营收总额7.75亿元，其中，特瑞普利单抗销售收入为7.74亿元；信达生物截至2019年12月31日止，PD-1信迪利单抗在2019年3月上市销售后卖了10.159亿元，毛利率为88.1%；恒瑞没有公布PD-1卡瑞利珠单抗的单独营收，业内估计其销售额过10亿元，且恒瑞从下半年才开卖，可见其肿瘤团队的销售能力。

以上三家，君实适应症为黑色素瘤，另外两家均为霍奇金淋巴瘤，恒瑞后拿下第二个适应症肝癌。

对比O药和K药，作为“药王”的后继之选，Keytruda 在2019年拿下了多国监管机构的新适应症，2019年销售额增长55%，达到111亿美元；Opdivo2019年卖了72.04亿美元，增长7%。

EvaluatePharma预计到2024年，全球处方药市场上，Keytruda将把Humira甩在身后，登顶药王，年销售额将超过170亿美元。

IQVIA数据显示，2019年抗PD-1抗体全球销售额约为188.09亿美元。2018 年抗 PD-1 抗体全球销售额约为141.7亿美元，国内销售额约为643.75万美元。

三家第一年PD-1营收加起来直奔30亿元。新的竞争长远来看，各家公司拼的更是产品竞争力和后续商业化能力，包括药品质量、产能、渠道、适应症、销售团队以及医保等要素。

3月30日，君实生物发布公告称，上交所科创板上市委已经审议通过其在A股科创板拟上市申请。此前君实生物已在港股上市。2019年11月，信达生物在国家医保谈判中拔得头筹，信迪利单抗成为第一个和唯一一个进入国家新版医保目录的PD-1抑制剂。恒瑞则靠着其强大的肿瘤渠道和销售团队刷出了成绩。

今年的医保谈判快开始了，按照此前国家医保局发布的《2020年国家医保药品目录调整》方案来看，10-11月为谈判和竞价阶段，就拟纳入谈判和竞价的药品征求相关企业意向。根据企业意向，组织其按要求提交谈判（竞价）材料。组织测算专家通过基金测算、药物经济学等方法开展评估，并提出评估意见。谈判专家根据评估意见与企业开展谈判或竞价，确定全国统一的医保支付标准，同步明确管理政策。

11-12月为公布结果阶段：公布药品目录调整结果，发布新版药品目录，同步明确管理和落实要求。

PD-1市场下一步会怎么分？

争议焦点二：与礼来合作的新冠中和抗体

另一个争议的焦点围绕君实授权给礼来的新冠中和抗体JS016。

君实公告称：根据www.clinicaltrials.gov公示信息，美国礼来制药停止的ACTIV-3临床试验是一项在COVID-19患者中开展的评估LY-CoV555联合标准治疗（瑞德西韦） 对比安慰剂联合标准治疗（瑞德西韦）的III期临床试验，该研究不涉及本公司产品JS016，只涉及礼来制药的另一个中和抗体LY-CoV555。截至目前， JS016已顺利完成中国、美国2项健康受试者I期研究。在国内，由本公司发起的一项在新冠病毒感染者中评价JS016初步临床疗效和安全性的国际多中心 Ib/II临床研究仍按原计划进行。 JS016同时正在美国开展1项由礼来制药发起 的联合LY-CoV555的II期研究（BLAZE-1，NCT04427501）。

君实在回应中称，“JS016顺利完成药理毒理、生产工艺及药效学研究等临床前研究，并经过药品监管部门药审专家的严格科学评审，分别于6月5日和6月7日在中、美两国获批进入临床研究。

“截至目前，JS016已顺利完成中国、美国2项健康受试者I期研究。在国内，由公司发起的一项在新冠病毒感染者中评价JS016初步临床疗效和安全性的国际多中心Ib/II临床研究正在进行。同时，JS016也正在美国开展1项由礼来制药发起的联合LY-CoV555的II期研究（BLAZE-1，NCT04427501），礼来制药于2020年10月7日公布该联合治疗期中分析结果，取得了显著的的疗效和安全性数据。联合疗法期中结果显示，在降低病毒载量、减轻症状及降低和冠状病毒相关的住院及急诊治疗方面均显示出显著的疗效，全部达到预设的NCT04427501临床主要和次要终点。礼来制药计划于11月提交紧急用药申请。”

今年5月4日，君实生物发布公告称与礼来制药签署了《研发合作和许可协议》，双方将合作研发及商业化SARS-CoV-2中和抗体（“君实新冠抗体”，产品代号：JS016）。礼来制药将被授予在大中华地区（包括中国大陆、香港地区、澳门地区及台湾地区）外对君实新冠抗体开展研发活动、生产和销售的独占许可。

礼来将为此支付1000万美元首付款，并在每一个君实新冠抗体（单用或组合）实现规定的里程碑事件后，向君实生物支付最高2.45亿美元的里程碑款，外加该产品销售净额两位数百分比的销售分成。

按照双方同意的条款和条件，礼来将以7500万美元认购君实生物本新发行的H股股份。该潜在认购尚待订立一份正式认购协议，并达成订立该正式协议所需的先决条件。潜在认购可能会也可能不会实施或完成。

（作者：卢杉 编辑：徐旭）

责任编辑：陈诗莹