新冠已经成为致死率第六的疫情 新冠疫苗与病毒“环球赛跑”

{image=1}

文|经纬创投

最近，英国和南非相继发现新冠病毒变异，中国各地偶发零星的疫情，都加剧了人们对疫情的关注度。

截至发稿，全球累计共有88418582新冠肺炎确诊患者，新冠已经成为致死率第六的疫情。

{image=2}

{image=3}

复盘全球百年疫情史，1918年爆发的西班牙流感与本次新冠疫情较为类似——疫情传播范围广、病毒致死性强，对经济造成的损失也很大。

西班牙流感总共持续了两年，其中主要的三波疫情大致发生在12个月的时间范围内，其后有小范围爆发。西班牙流感总共感染了世界大约三分之一的人口，最后由于局部地区达到群体免疫而传播力度下降，逐渐消失。

{image=4}

与100年前相比，世界的交通和人际交往大幅增加，加快了本次新冠疫情传播速度和力度。但与此同时，整体的公共卫生条件以及民众的教育程度大大提高，也拥有远超100年前的治疗手段和疫苗研发能力。

{image=5}

预防性疫苗是扑灭重大突发性传染疾病大规模流行的关键。随着成千上万的人被感染，结束这场毁灭性大流行的疫苗集体竞赛每天都至关重要。新冠能否在第二波爆发后得到控制，将取决于疫苗的效果和各国防控及疫苗普及的执行力。

今天这篇文章主要分析了新冠疫苗研发进展如何？分为哪几个技术路线？有哪些主要玩家？到底哪种疫苗最好？新冠疫苗的保护时长有多久？新冠病毒出现变异，疫苗还有效吗？我们离全球重启还有多远？以及新冠疫苗对资本市场的短期和长期影响等大家关心的主要问题。本文始于经纬医疗团队薛明宇和耿然近期在经纬内部的一次分享。以下，Enjoy：

1、新冠疫苗研发进展如何了？

疫苗从研制到上市并不简单，往往需要经历多个过程。其中，光疫苗研制就需要经历四个阶段：筛选疫苗毒株-临床前疫苗研制-临床前研究-临床试验（一期、二期、三期）。

据世卫组织统计，疫情至今共有200多种疫苗处于研发中。截至目前，全世界已经有超过64个候选疫苗进入了临床试验阶段。

{image=6}

截至1月5日，已经有3个疫苗获得了部分国家的完全批准和更大范围的紧急使用授权，分别是辉瑞/BioNTech（巴林，加拿大，沙特阿拉伯和瑞士完全获批），国药中生（阿联酋，巴林，中国完全获批）和Moderna（加拿大完全获批）。

另外，有7支疫苗获得了部分国家的紧急使用授权。中国新冠疫苗紧急使用指令在2020年7月22日正式启动。已经进入Ⅲ期临床的新冠疫苗中，民用领域获得紧急使用的是中国生物在北京和武汉的两个生物制品研究所研发的新冠灭活疫苗，以及科兴中维开发的新冠灭活疫苗。

2020年12月2日，辉瑞和德国BioNTech（拜恩泰科）公司宣布，双方合作研发的mRNA新冠疫苗（代号BNT162b2）获得英国药品和健康产品管理局（MHRA）批准的紧急使用授权。

需要注意的是，俄罗斯的BEKTOP疫苗在临床二期阶段就已经获得了紧急使用授权，这在疫苗史上实属罕见。不过近日，这款疫苗也已进入三期阶段。

近日，各国相继宣布在疫苗领域的重大进展——

2020年12月4日，中国国务院联防联控机制科研攻关组疫苗研发专班专家组副组长、中国工程院院士王军志在武汉的一场会议上表示，中国年内将有6亿支新冠疫苗获批上市。12月31日，在国务院联防联控机制新闻发布会上，国家卫生健康委员会副主任、国务院联防联控机制科研攻关组疫苗研发专班负责人曾益新说，新冠病毒疫苗为全民免费提供。

2020年12月8日，英国开始接种辉瑞和BioNTech合作研发的mRNA疫苗。

2020年12月30日，英国政府接受英国药品和健康产品管理局（MHRA）的建议，批准了由牛津大学和瑞典制药巨头阿斯利康公司共同研发的新冠疫苗的紧急使用授权，即使它的临床数据和执行有些瑕疵。

此外，还有20支候选疫苗在临床三期阶段，中美各自占据半壁江山，欧盟、俄罗斯、日本和印度也位列其中。

2、新冠疫苗分为哪几个技术路线？

有哪些主要玩家？

疫苗的工作原理是给予人体和致病病原体相关的刺激，通过激活免疫系统，使其学会如何识别、对抗和清除病原体以及被病原体感染的细胞，同时又不会对个体产生伤害。

本次新冠病毒疫苗的研发主要包含6个技术路线：减毒疫苗、灭活疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒疫苗、mRNA疫苗以及DNA疫苗。

{image=7}

如果把新冠病毒比作吸血鬼，各种疫苗应对吸血鬼的方式各有不同：

减毒疫苗可以看作是拔了牙的吸血鬼，把吸血鬼的牙拔掉，可想而知非常艰难。因为其难度非常大，研发时间长，安全性有风险，减毒疫苗这条技术路线已经渐渐淡出疫苗研发界。本次疫情中只有一家企业使用减毒疫苗路径，从头制造了一个人工突变减毒的新冠毒株，目前在临床一期。

灭活疫苗可以看作是吸血鬼的尸体。这条路线较为传统，有许多成功案例和经验。在这条路线上，中国领先全球，国内的主要玩家则是国药集团中国生物旗下的武汉生物制品研究所和北京生物制品研究所以及科兴生物，国外的主要玩家为印度的BHARAT BIOTECH联合印度国家病毒研究院（National Institute of Virology）和印度国家医学研究会（Indian Council of Medical Research）。

重组蛋白疫苗可以看作是吸血鬼的零部件。这也是一条传统路线，有许多成功案例和经验，且安全性高。但它的弊端在于——研发和生产难度高，需要高效率的佐剂，而佐剂研发难度高。国外的主要玩家包括美国的创新重组疫苗企业Novavax，世界疫苗巨头赛诺菲和GSK联手，而国内的主要玩家则是智飞生物，三叶草生物等。

腺病毒疫苗可以看作是披着吸血鬼皮的喜羊羊，它对T细胞免疫应答高，但研发难度高，安全性低的概率较大，此外有效性可能不高，部分人群难以获得免疫。国外的主要玩家包括阿斯利康联合牛津大学，强生，俄罗斯卫生部旗下的加马列亚流行病与微生物学国家研究中心（Gamaleya Institute）等，国内的主要玩家则是康希诺生物等。

mRNA疫苗可以看作是吸血鬼零部件的模具，是本次新冠疫苗研发过程中的新秀。它的前期研发较快，在对疫情的迅速反应中证明了自己。但它的弊端是：生产难度和成本高、不稳定、储存运输条件苛刻、需要纳米脂粒递送。辉瑞/BioNTech与Moderna是这条路线的代表公司。

DNA疫苗可以看作是吸血鬼零部件模具的图纸，它的前期研发快、安全性高、生产相对容易且产量大。但它接种需要电转仪，目前电转仪已经可以做得类似电动牙刷大小，和其他疫苗打针注射区别不大。国外的主要玩家为INOVIO，而国内的主要玩家则是经纬系公司艾棣维欣。

艾棣维欣是国内新一代疫苗的代表性企业，是国内DNA疫苗的领军企业。公司与国际DNA疫苗的领军企业INOVIO合作研发了当下亟需的新冠疫苗，为全球疫情的攻坚提供了安全高效的新的技术路线。

INOVIO新冠疫苗目前已完成一期临床试验，美国二期临床试验进行中。艾棣维欣在国内一期已经完成，二期入组完成，预计今年获批上市。

{image=8}

3、到底哪种疫苗最好？

本次新冠疫苗研发的时间史无前例的缩短，全球使用的预防轮状病毒感染的儿童疫苗RotaTeq的发明者之一保罗·奥菲特表示，无论是大公司或是小公司，关键在于“数据”。

在众多数据之中，有效保护率的最终数据和安全性数据是重中之重。这两项数据的积极结果，为制药公司向监管机构申请紧急使用许可奠定基础。

{image=9}

*由于检测方法不同，数据不可直接横向对比；

** 基线数据偏低，推测纳入了大量无症状感染者血清样本作为基线数据；

辉瑞/BioNtech的mRNA疫苗有效保护率为95%，在不同年龄、性别、种族、BMI和基础疾病状态的亚组中，疫苗效果稳定，保护力效果一致。此外，这款疫苗的安全性也较高。截至目前还极少观察到与疫苗相关的严重不良事件（约1%），常见的不良事件主要是注射部位轻-中度疼痛、疲劳和头痛，这也是打疫苗之后的正常情况。值得注意的是，目前在22000位接受疫苗而不是安慰剂注射的人群中出现了四例面瘫病例（对照组没有），目前有一例已经恢复，另外三例仍在恢复中，未来会继续监控副作用和疫苗使用的关系。

Moderna的mRNA疫苗保护率为94.1%，其中，对重症病例的有效保护率达100%，中期临床分析显示对65岁以上人群保护率为100%，然而终期分析时这一指标滑落到86.4%，低于辉瑞/BioNTech同年龄段人群的保护率（94.7%）。另外，Moderna的mRNA的安全等级相对辉瑞/BioNTech要低，3级副反应比例大约为15%，其中9.6%的人群会产生3级乏力，中位缓解时间为2天。值得注意的是，约有15%的人群会在接种疫苗后产生低于38.9度的、短时间内可以自愈的低烧。

阿斯利康的腺病毒疫苗AZD1222的综合有效性为70%。根据此前公布的中期临床试验结果，该试验在实际操作中误打误撞使用了两种不同剂量的用药方案。其中的一种用药方案，受试者两次都全剂量用药，两次用药至少间隔一个月，疫苗有效率为62%。而另一种用药方案，受试者接受一半剂量后，至少间隔一个月再接受全剂量，疫苗有效率为90%。不过，这个方案只收录18-55岁人群，并且样本量少于2800人。不过，阿斯利康疫苗的安全性仍有待验证，2020年9月，阿斯利康宣布，因有一名受试者出现“可能无法解释的疾病”，公司决定暂停其在全球多地开展的COVID-19疫苗AZD1222（ChAdOx1）的临床试验。

国药集团中国生物旗下的北京生物制品研究所近期公布了79%的三期临床有效性数据，但暂时还未公布细节，我们拭目以待。

俄罗斯卫生部下属Gamaleya国家流行病学和微生物学研究中心基于人腺病毒载体平台开发的新冠疫苗Sputnik V，在临床实验中达到91.4%以上的预防效力。同时，该疫苗对防护重症COVID-19病例表现出100%的有效性。截至2020年12月14日，这一研究未发现非预期不良事件。其中一些接种疫苗者发生了短期的轻微不良事件，如注射点疼痛和流感样症状，包括发热、虚弱、疲劳和头痛。不过值得注意的是，接种这款疫苗后发生38.9度以下的低烧概率接近一半。

其他疫苗的保护率数据尚未公布，在此不做具体分析。

{image=10}

根据截至目前的数据，就有效性而言，美国临床阶段疫苗公司Novavax研发的候选新冠疫苗产生的中和抗体滴度最高，目前在III期临床，值得期待是否能进一步超越95%保护率的高线。目前公布保护率数据的疫苗来看，辉瑞/BioNTech和Moderna的疫苗都整体达到了95%左右的保护率，是非常优秀的结果。

就安全性而言，目前看起来最可靠的是INOVIO与艾棣维欣研发的DNA疫苗。据了解这个疫苗几乎不产生2级副反应，几乎所有的副反应都是1级（轻微）副反应。

相较而言，从目前公布的数据来看，阿斯利康、J&J、康希诺生物等研制的疫苗，在有效性与安全性上和领先疫苗有一定差距。

最后，分析完几种主要疫苗的有效性和安全性，我们再从成本、产能、储存、运输和接种的便利性上，分析一下疫苗量产及接种的时间表。

{image=11}

辉瑞/BioNtech的mRNA疫苗定价为19.5美元一支，不过19.5美元/剂的价格仅限于美国，其他国家定价策略会综合考虑数量、预先承诺、公平和负担能力原则。其产能为13亿支每年。

但如前文所述，由于mRNA疫苗生产难度和成本高，且较不稳定，因此对疫苗的存储条件要求十分严苛，在-70°C的条件下可保存6个月，在普通医院冰箱2-8°C的状态下仅可可保存5天，对存储运输要求苛刻。

这对于医院和药房提出了设备更新换代的要求，因为医院通常未配备超低温冷冻箱，而售价通常高达3-10万元的超低温冷冻箱对于贫穷国家的医疗机构并不友好。

Moderna的mRNA疫苗定价为25~37美元之前。此前，美国政府订购了1亿剂，签订了15.25亿美元的合同，折合计算每剂疫苗的价格约为 15 美元，随后又追加了1亿剂。其产能为一年5~10亿支。

Moderna的mRNA疫苗对于存储环境的要求则宽松许多，在零下20℃的环境中可保存6个月，在2-8℃的普通冰箱中可保存一个月，甚至在室温环境中也可以保存12个小时，极大地增强了疫苗的普适性。Moderna疫苗对温度的宽松得益于公司特有的脂质纳米颗粒技术，该技术可将RNA药物、疫苗等递送入细胞，从而增强疫苗的稳定性。

而INOVIO与艾棣维欣的研发的DNA疫苗的生产便利性和安全性都较高，存储和运输的难度都较小，室温下可存放5年，有助于普及新冠疫苗。其产能为一年1亿支。

国药集团中国生物的新冠灭活疫苗可在2-8℃下存储和运输，并可保存半年以上。其产能为10亿支/每年。

4、关于新冠疫苗，那些悬而未决的问题

▋新冠疫苗的保护时长有多久？

对于新冠疫苗，大众关心的一个悬而未决的重要的问题就是——疫苗提供的保护能力能够持续多长时间？

此前，医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine，NEJM）发表多篇letter形式的文章，这些文章主要讨论在中度病情的新冠患者中抗体逐渐消失的情况。这也意味着人体对新冠病毒的免疫可能不会持久。而后，又有病例二次感染新冠，更是为给新冠疫苗的应用蒙上了一层阴影。

不同疫苗的保护时长各不相同。按照中国国家药监局药品审评中心发布的《新型冠状病毒预防用疫苗研发技术指导原则（试行）》要求——疫苗最好能提供1年及以上的保护，至少提供6个月的保护。其保护持久性研究可通过上市后持续的人体试验或动物研究积累数据。

最终，疫苗的保护时长，也将成为疫苗竞争的重要衡量标准之一。

此前，中国生物接受采访时表示，新冠灭活疫苗一共需要接种两剂次，间隔2~4周，接种完第一剂以后，研究表明，7天开始普遍产生抗体，接种完第二剂28天以后，中和抗体阳转率或者叫阳性率均达百分百，也就是按照规范的免疫程序接种两剂疫苗28天后，所有人都产生足以抵抗新冠病毒的高滴度抗体。

至于疫苗的保护期，中国生物表示，根据动物试验、阶段性研究结果以及既往相似技术平台疫苗等情况，综合来看，预计保护效果至少半年以上，有希望达到一年或者更长，拭目以待进一步的数据披露。

▋新冠病毒出现变异，疫苗还有效吗？

病毒难以对付的一个原因就在于其能够快速突变，进而影响其传播能力、毒力等特征。

例如现在流行的主要毒株G614，在出现短短几个月后迅速占据了主导地位，已有多篇文章证实该突变会增强新冠病毒的传播能力。

此外，也有报道称，英国最近出现的“ VUI – 202012/01（B.1.1.7）”的突变毒株感染力增加了70%。这个毒株出现了S蛋白和人体ACE2蛋白的结合界面的1个氨基酸突变，以及其他的一些关键突变，可能导致针对S蛋白的疫苗产生的中和抗体结合能力出现变化，是否会导致部分疫苗效果降低还需要进一步数据分析。

BioNTech/Moderna认为，新的突变株“极大概率”依然会被疫苗覆盖，不太可能让疫苗失效。当然，具体到每个疫苗是否会产生影响，还需要看各个疫苗公司进一步的研究结果。

目前病毒的确有几种亚型在发生变异，但全球都在密切关注和监测病毒的变异情况。只要病毒的的主基因序列和蛋白质水平没有发生根本改变，疫苗在未来若干年内应对这些变异的病毒是没问题的。

前段时间，Cell子刊发表研究，新冠病毒D614G突变不仅没有影响疫苗保护效果，反而对疫苗更敏感。

▋新冠疫苗能防止发病还是也能防止传染？

这个问题目前还没有定论，其关键点在于疫苗是否能够有效减少无症状感染，可以预防无症状感染的疫苗可能是扭转新冠肺炎大流行进程的关键。

目前Moderna的疫苗在其申请FDA紧急使用授权资料的附录中发表了目前为止唯一一个与此相关的临床数据，表明在第一针接种后第二针之前，疫苗可以降低约三分之二的无症状感染。预计完全接种两针后预防效率更高，拭目以待进一步的数据发表。

其他疫苗是否能够达到减少无症状感染者也将是重要的比拼指标。

5、新冠疫苗对资本市场的短期和长期影响

自新冠疫情出现后，疫苗一直是人们关注的重点，二级市场的疫苗股也随之飞涨。

截至美国时间1月5日收盘，Moderna股价自2020年初新冠疫情以来涨幅达到458.18%，BioNTech涨幅为156.14%，均远超过标普500指数15.35%的涨幅。

{image=12}

此外，疫苗生产企业的股价全面上涨也带动了疫苗玻璃瓶企业、疫苗冷链企业的股价上涨。

新冠疫情爆发，也使得生物技术/医疗健康行业成为机构投资热点。许多初创企业，尤其是生物技术/医疗健康相关产业企业表现较好，为中国的医学防疫、医疗保健、数字经济等方面提供良好的解决方案。未来，随着资本市场对医疗行业（如疫苗）的专业度、理解力提高，仍会是投资热点。

此外，新冠疫情对疫苗公共教育有极大促进作用。未来几年，中国二类疫苗渗透率预计将加速爬坡，疫苗企业从不受关注到极度火爆，将持续受到关注。未来5-10年，渗透率仍有8-10倍增长空间。

随着疫苗的普及，2-3年内发达国家和中国的经济随着疫苗的普及可以较快恢复。与此同时，互联网、数字医疗等相对滞后领域渗透率将提高，如线上问诊等。

6、新冠疫苗普及中的世界

我们离全球重启还有多远？

2020年11月9日，BioNTech/Pfizer疫苗90%的保护率数据发表是一个转折点，证明了新冠疫苗达到保护效力的可行性。不过，单一疫苗的保护时长和传染性控制有待进一步追踪验证。

就疫苗接种的进度而言，全球目前订购的疫苗总数超过98亿支，包括71亿支确认订单，其余为可扩选部分；这其中超过80%为发达国家和中等收入国家订单。部分发达国家的疫苗订单已经超过了全民接种需求的4倍以上，以防部分候选疫苗失败或效果不佳。

就目前的疫苗产能情况来看，约为113亿针/每年，如果每人打两针可以实现一年免疫。预计在发达国家及中国，只要产能足够，将通过自愿或强制免疫将在较短时间内实现群体免疫。按照产能爬坡预计，全世界将在2023-2024年实现群体免疫。

但世界卫生组织数据显示，疫苗在运输过程中因为缺乏温度控制或连续冷链，通常会出现5-20%的疫苗变质，在部分地区甚至多达50%的疫苗被浪费。这就意味着，如果冷链运输出现瑕疵，将给产能带来更大压力。而发展中国家受到产能、成本、物流、资源分配等影响，免疫进度不容乐观。

对于大家关心的全球重启问题，在群体免疫前，出行受限将持续，未来世界可能分为“红区”和“绿区”。在疫苗数据逐渐明朗化后慢慢放开“绿区”之间疫苗接种人士的旅行限制。国际旅行政策的复杂性和多变性将在相当长时间内持续。经过疫苗接种，实现群体免疫的国家和地区，将逐渐放开人口流动政策。

注：本文旨在介绍医药健康研究，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

责任编辑：张玫