国内首款CAR-T产品有望上市：赛道或"过热" 大规模商业化存挑战

原标题：国内首款CAR-T产品有望上市背后：赛道或“过热”，大规模商业化存挑战

华夏时报记者崔笑天 北京报道

在未来几个月之内，国内有望迎来首款CAR-T产品。

1月12日，复星凯特的益基利仑赛注射液的国内上市申请在沉寂近一年之后，悄然转为“在审批”阶段。

CAR-T疗法是一种细胞免疫治疗，全称为“嵌合抗原受体T细胞”。由医疗机构采集病人的外周血淋巴细胞，再送往药企，药企通过基因修饰技术“改造”T细胞，并进行扩增生产，最终回输给病人，这就构成了一次完整的CAR-T细胞治疗。

目前，CAR-T细胞主要用于治疗血液系统肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤。从美国已获批上市产品的定价看，虽然病人终身仅需要一次输注，但CAR-T价格不菲，高达37万-47万美元，换算成人民币大概在200万-300万元。

近年来，作为新兴领域，CAR-T成为全球研发热点，中国的临床试验数量已超过美国，处于“井喷”状态，资本亦纷纷押注。

2020年被誉为“细胞免疫治疗元年”。在这一年，多家细胞治疗公司迎来上市潮，包括传奇生物、永泰生物、药明巨诺，截至1月12日，这几家企业市值分别为37.82亿美元（约合244.88亿元）、51.97亿港元（约合43.39亿元）、100.08亿港元（约合83.56亿元）。在一级市场，亘喜生物、恒润达生、科济生物也融资成功，获得“豪华资本团”加持。

那么，国内首款CAR-T产品即将获批，对这个行业意味着什么？为何资本用脚投票涌入CAR-T赛道？在这种繁荣背后，又有哪些问题待解？

从临床研发角度看，北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科副主任医师应志涛告诉《华夏时报》记者，国内的CAR-T临床研究经过近十年的发展，已经取得巨大进步，与国外的差距越来越小，临床试验数量已经超越美国位居第一位。但我们仍然需要清醒地认识到，我们需要开展更多创新性的机制研究和临床研究，真正在研究质量上超越欧美等国。

从商业化角度看，传奇生物首席执行官黄颖在接受《华夏时报》记者采访时表示，细胞疗法领域相比小分子口服药或者是注射用蛋白抗体，还处在非常早期的一个发展状态，虽说潜力无限，但商业化刚刚开始起步，现在仍有生产成本较高，生产过程较长一些限制。

2021有望迎三款国内CAR-T新药

近年来，虽然大量的生物制药公司进入CAR-T赛道，但全球仅有三款产品上市。2017年，诺华的Kymriah和吉利德科学子公司Kite的Yescarta这两款产品陆续获批，适应症包括白血病与淋巴瘤，定价为47.5万美元与37.3万美元。此外，吉利德科学还有一款Tecartus在去年获美国FDA加速批准及欧盟EMA的有条件批准。

据天风证券研报测算，中国CAR-T存量市场未来空间或达28.5亿元。国内多家企业均在进行此方面的布局，第一梯队为复星凯特、药明巨诺、传奇生物，后来者包括永泰生物、驯鹿医疗、华道生物、恒润达生、科济制药、合源生物等十余家企业。主要适应症为白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等血液肿瘤以及部分实体肿瘤。

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其中，三家第一梯队公司的产品有望在2021年于国内获批上市，填补国内空白。

2020年3月，国家药监局已将复星凯特的CAR-T产品——益基利仑赛注射液的新药上市申请纳入优先审评，1月12日，该药物注册进度显示“在审批”，用于大B细胞淋巴瘤的三线或以上治疗。2020年6月，国家药监局亦受理了药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液，该药物同样用于复发难治大B细胞淋巴瘤的治疗。

这两家公司均为中外合营，药明巨诺由美国Juno与药明康德成立，复星凯特则由美国Kite与复星医药成立。因此，申请上市的产品往往与国外获批产品具有相同或相似的产品结构。有业内人士向本报记者分析：“实际上，这两款药物就是将美国的产品引入国内，无论是临床试验还是生产过程都没有什么本质区别。”

这也意味着，这两款药物的定价水平或将参考美国同类产品。有业内人士推测，定价不会有美国那么高，但也会在百万元以上。由于国内目前CAR-T产品仍是空白，无论是公司还是资本方均十分关注首款药物上市后的定价、销售额，并会以此计算CAR-T行业的国内市场空间与商业化价值。可以参考的一个数据是，2019年，诺华的Kymriah和吉利德科学的Yescarta这两款产品的销售额分别是2.78亿美元与4.56亿美元。

黄颖告诉本报记者，传奇生物也会按照计划，在2021年向国家药监局提出西达基奥仑赛注射液的上市申请。与上述两款药物的适应症不同，该药物用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者，由传奇生物与杨森合作研发，去年被中国纳入首个“突破性治疗药物”，去年年底已向美国FDA递交滚动申请。

“一旦我们的合作伙伴杨森把整个滚动申请递交完毕之后，我们期待FDA给予优先审评资格，在申请递交完毕8个月之内获批。”黄颖说。

值得一提的是，CAR-T一般用于末线治疗，入组病人并无特效药物或标准治疗手段可以使用，因此大部分CAR-T产品的临床试验进行到二期阶段，即可向药监局申请上市。

“多发性骨髓瘤是比较严重的一个疾病，入组的病人已经把市面上所有的可以用来治疗的产品都试过了，很不幸的是没有得到缓解，并且在持续进展。所以在这种情况下，美国FDA或者是欧洲的监管机构，他们都同意我们用二期临床数据作为申请上市的依据。”黄颖说。

根据传奇生物公布的1b/2期临床研究数据，在97个受试者中，西达基奥仑赛显示了持续较高的总缓解率（ORR），并随着时间延长不断加深。中位随访时间12.4个月时，97%患者获得缓解，67%患者获得严格的完全缓解。

不过，产品即便通过二期临床数据上市，大部分也属于有条件上市，国家药监局会要求药企继续进行真实世界研究，增加病例数。药企也往往会选择继续进行三期临床，不仅能帮助产品在其他国家尽快上市，也有助于开展更前线的临床研究，比如用于治疗二线病人。据本报记者了解，西达基奥仑赛在2020年已经正式启动400人规模的全球三期临床试验。

大规模商业化是挑战

首款新药即将上市，细胞免疫治疗看起来前景无限，但多位业内人士均向本报记者指出，其大规模商业化仍存挑战。

黄颖告诉本报记者，CAR-T产品的制备过程是，从每个病人体内采血，然后把白细胞分离出来送到制药公司去，进行基因工程以及生产，最后回输给病人。这意味着，CAR-T是一个极为个体化的疗法，需要克服生产成本、生产周期、产品统一质控方面的问题。

“CAR-T细胞疗法作为高度个体化的治疗方式，存在诸多挑战。由于患者接受治疗时，已经经过多周期化疗方案治疗，可能患者体内细胞数量不足，或者状态不佳，导致细胞采集不成功或者培养不成功。而CAR-T细胞培养通常需要3周左右的时间，部分患者由于病情进展较快，不能等待细胞回输。由于每一例患者的细胞培养都相当于一个批次的药物生产，不可避免的会导致培养成本高昂，价格居高不下。”应志涛说。

这也代表，CAR-T产品的统一质控很难做到。应志涛坦言：“我们临床医生非常关注细胞终产品的质量，如何将来自不同患者的不同质量的细胞，最终培养成为具有统一质量标准的细胞产品，对于生产企业来说也是一个巨大挑战。尽管业内在努力探索异体来源的通用型CAR-T细胞疗法，但仍未取得突破性进展。”

再从市场空间上看，CAR-T产品瞄准的适应症主要是血液肿瘤，比如白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。这是因为细胞回输到病人体内，直接打击的就是血液中的癌细胞。在一些患病人数更多、市场潜力更大的主要癌种，比如肺癌、肝癌、结直肠癌等实体瘤领域，CAR-T产品还没有显示出非常高的有效性，想要分掉这块“蛋糕”还有更长的路要走。

目前，不少公司在实体瘤领域积极布局。比如永泰生物选择了细胞免疫治疗中的另一个分支——扩增活化的淋巴细胞（EAL）。CAR-T是以基因修饰为基础的靶向治疗，EAL是非基因修饰、多靶点的细胞免疫治疗产品。永泰生物的EAL产品已进入临床二期，适应症为肝癌，并计划将适应症扩展到胃癌、肺癌、结直肠癌和脑胶质瘤领域。

以及科济生物，如今其已在中国获得CAR-T用于肝癌治疗的注册临床许可，为国内首个；在研药物CLDN18.2 CAR-T细胞药物获中美两地的临床试验许可，适应症包括胃癌、胃食管交界处癌及胰腺癌），并获得美国”孤儿药”资格认定。

黄颖亦表示，传奇生物正在研究CAR-T疗法对晚期胃癌、胰腺癌、卵巢癌病人的治疗效果，目前已有临床试验正在进行，处于一期临床阶段。

近些年，Car-T的临床研究呈井喷之势。据Cellular & Molecular Immunology杂志研究统计，从2015年开始，全球范围内的CAR-T 研究项目呈现快速增长，其中，中国研究项目的增长速度超过美国和其他国家。目前，中国已拥有全球最多的 CAR-T 研究项目。截至2020年6月30日，中国已注册357项CAR-T临床实验项目，美国为256项，其他国家总数仅有58项。

不过，在这种繁荣背后，真正有多少创新含量，却需要打个问号。多位业内人士向本报记者指出，像PD-1一样，中国CAR-T的研发热潮中，存在不少同质化竞争。“CAR-T产品研发主要都集中在CD19和BCMA这两个热门靶点，针对淋巴瘤、白血病、骨髓瘤这些血液肿瘤的治疗。”

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这意味着，在CAR-T赛道，大部分公司都是在模仿与跟随。应志涛坦言：“从发表科研论文的数量和质量上来看，目前欧美国家仍然是CAR-T领域的领军者。但我们也不能盲目悲观，随着中国在该领域投入的持续增加，我们已经在逐渐追赶上欧美的步伐 ，在论文发表上较前有了大幅度提高，并且有越来越多的创新性研究。”

临床试验仍要收费70余万？

伴随着巨大热度，中国的CAR-T行业正在野蛮生长。由于入门的门槛并不高，在“狂奔”背后，亦出现了种种乱象。

一个最近也是最为典型的例子是，去年一位20岁的女大学生张帆（化名）在一家民营医院——北京博仁医院接受CAR-T治疗后去世。据媒体报道，2019年11月28日，北京博仁医院向张帆回输了鼠源CD19-CART细胞，12月3日她出现反复高热，12月12日凌晨3时许出现抽搐，当日13时许呼吸骤停，从那时起她再未醒来。2020年3月，张帆在北京博仁医院去世。

病历资料显示，2019年12月15日对张帆的诊断为CD19-CART治疗后神经毒性、颅内压增高、疑似脑出血、枕骨大孔疝；CAR-T治疗后细胞因子释放综合征、多脏器功能损害（肝、心、肺、肾、凝血功能），此外还有呼吸衰竭，肺部、肠道感染等其他问题。

张帆事件几乎全面暴露出了CAR-T行业的种种问题。首先，是CAR-T治疗导致的严重不良反应。

实际上，张帆的情况并不是个例。黄颖指出，CAR-T产品在临床试验过程中，存在引发严重不良反应的风险。“理论上说，在末线治疗用细胞免疫疗法的副作用可能比较大，根据两个在美国已经上市的产品和一些目前在临床试验中在研的产品也发现有可能引发细胞因子风暴这种炎症，或者是像神经毒性这些不良的副作用。”

其次，张帆事件揭示了CAR-T临床试验的收费问题。张帆母亲称，在接受治疗时，医生让女儿签署了CD19-CART细胞治疗知情及志愿同意书，当时并没有人和他们强调这是“临床试验”，并且参与该“临床试验”还花了70多万元。

对此，院方坚称，70余万元中不包括CAR-T的费用，主要是血液病的检查检验费用较高。值得注意的是，在权威三甲医院中，病人参加CAR-T临床研究往往不会被收取费用，主要开销都会由发起研究的药企来负担。

有临床研究者向本报记者透露，部分医疗机构假借细胞免疫疗法的临床研究之名，行临床应用之实，向病人收取高额费用的现象确实存在。裁判文书网上即有类似案例。2017年11月，苏州佰通生物科技有限公司给一名急性淋巴细胞白血病患者进行CAR-NK免疫治疗，报价35万元左右，后患者死亡。而这家公司并不具备医疗资质。江苏省苏州市中级人民法院认定，虽然难以证明输入CAR-NK直接导致患者死亡，但佰通生物对患者的死亡存在过错，应承担赔偿责任。

最后，张帆事件暴露了CAR-T临床研究的监管问题。临床研究可以分为两类，一类是以药品注册为目的的研究（IND），另一类是研究者发起的研究（IIT）。前者需要向药监局递交资料并拿到国家药监局批件，研究数据可以作为上市依据。后者则用作科研目的，研究数据可以发表文章，但在国内还不能用于药品注册，临床试验规模也相对较小。

目前，走IND的流程已经非常成熟，但对于IIT，监管至今仍在摸索。早些时候，研究者想要发起CAR-T的IIT比较简单，只需要获得医院伦理委员会的审查即可。但由于水平参差不齐出现乱象。

在2019年3月，国家卫健委出台《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）》（下称《办法》），并面向社会征求意见。《办法》要求，开展体细胞治疗临床研究和转化应用的医疗机构及其临床研究项目和转化应用项目均应当具备相应条件，在国家卫健委备案，并在备案项目范围内开展体细胞治疗临床研究和转化应用。据本报记者了解，《办法》在2020年初试行。

《办法》中对于医疗机构的资质要求，首条即指出，医疗机构应为三级甲等医院，并具备较强的医疗、教学和科研能力，具有与所开展体细胞治疗项目相应的诊疗科目并完成药物临床试验机构备案。

而北京博仁医院仅为二级综合医院。天眼查数据显示，其是一家民营医院，由北京高博医院管理有限公司100%持股。官网称，“医院主要开展独具技术特色的血液病、儿科及综合住院诊治服务”。

值得注意的是，上述临床研究者向本报记者透露，目前国内尚无IIT研究通过国家卫健委备案，有研究项目已经搁浅一年多仍未获批。从中可以看出监管部门对此的谨慎态度，但同时也会严重影响国内CAR-T行业的创新性发展，阻碍行业进步。

综合来看，CAR-T行业实际上还处于早期状态。“CAR-T作为一个全新的治疗手段也好，药品也好，只有数年的历史。所以不管是从科学角度上看，还是从工业界开发的角度看，都有很长一段路要走。CAR-T要想像口服药或者是注射的抗体一样，成为将来主流的治疗方法，迎来大规模的市场应用，业界需要脚踏实地，根据科学的规律去研发。”黄颖说。

责任编辑：蒋晓桐