被质疑新药不良反应率为97.7% 君实生物最新回应

原标题：被质疑新药不良反应率为97.7% 君实生物澄清和回避了什么？

“这是国内首个获批的国产PD-1单抗，以临床II期关键注册临床试验结果有条件获批上市的治疗用生物制品1类创新型生物制剂。”君实生物称，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较。

新京报贝壳财经讯（记者李云琦）11月13日早间，君实生物发布公告回应针对特瑞普利单抗注射液的质疑表示，在接受特瑞普利单抗单药治疗和联合治疗的患者中未发现已知PD-1不良反应外新的安全性信号，并表示特瑞普利在进行新药申请时符合有条件批准的相关条件。

11月12日，国内首个国产PD-1抗体药物特瑞普利单抗注射液被微信公众号“兽楼处”的一篇文章质疑，表示特瑞普利在不良反应发生率为97.7%的情况下有条件批准上市，并提及特瑞普利背后公司君实生物与礼来制药的合作问题、实控人无任何生物科学背景等。11月12日收盘，君实生物A股、H股股票均有所下跌。

当日晚间，君实生物收到上交所问询函，被要求说明特瑞普利研发数据等问题。

11月13日早间开盘，君实生物A股、H股股票均有所下跌。数据显示，君实生物A股股票早间开盘报价72元，截至9：57最低成交价为67.5元，对应跌幅超过8%。H股上君实生物早间以40港元开盘，较前一日收盘跌幅超过5%。

97.7%不良反应率下获有条件上市审批君实生物：符合相关条件

11月13日早间，君实生物发布公告表示，2018年12月17日，特瑞普利单抗注射液用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤经NMPA有条件批准上市，于2019年2月底正式上市销售。

“这是国内首个获批的国产PD-1单抗，以临床II期关键注册临床试验结果有条件获批上市的治疗用生物制品1类创新型生物制剂。”

君实生物在特瑞普利单抗注射液在获批适应症的安全性资料中披露，特瑞普利单抗的适应症为既往接受全身系统治疗失败后的不可切除或转移性黑色素瘤，受试者数量为128人，所有级别的不良反应发生率为97.7%，三级及以上不良反应发生率为28.9%。

在公告中，君实生物对比信达生物的信迪利单抗及恒瑞医药的卡瑞利珠单抗（上述两款单抗药物均为有条件批准上市情况）的数据显示，信迪利单抗受试者数量为96人，所有级别的不良反应发生率99%，三级及以上不良反应发生率33.3%；卡瑞利珠单抗受试者数量为75，，所有级别的不良反应发生率100%，三级及以上不良反应发生率26.7%。

君实生物表示，由于各公司临床试验是在不同肿瘤患者人群和不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较。此外基于单臂单药的汇总安全性数据也会受到晚期恶性肿瘤自身和既往伴随用药的混杂因素影响，因此也不能直接比较。

“比对已积累丰富安全性信息的国际同类药物（帕博利珠单抗和纳武利尤单抗），在接受特瑞普利单抗单药治疗和联合治疗的患者中未发现已知PD-1不良反应外新的安全性信号。”

特瑞普利单抗注射液和同类产品在相同获批适应症黑色素瘤的有效性资料对比中显示，特瑞普利单抗的客观响应率（ORR）为17.3%，疾病控制率（DCR）为57.5%，中位数总生存期（mOS）为22.2月，12个月总生存率为67.3%。国际药企进口PD-1的客观响应率（ORR）为16.7%，疾病控制率（DCR）为38.2%，中位数总生存期（mOS）为12.1月，12个月总生存率为50.6%。

公司表示，根据《临床急需药品有条件批准上市的技术指南（征求意见稿）》，申请有条件批准的新药应该是拟用于预防或治疗严重疾病或降低疾病进展至更严重程度的药品，包括治疗罕见病的药品。目标适应症的现有治疗手段应具有未被满足的临床需求。

“特瑞普利在进行新药申请时，国内并无针对既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤的抗PD-1单抗获批，且特瑞普利与既有疗法相比对疾病的严重结果有明显改善作用，属针对治疗严重疾病或降低疾病进展至更严重程度且具有未被满足临床需求的药品，符合有条件批准的相关条件。”

特瑞普利单抗注射液是什么？

特瑞普利，一款用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤的单抗药物，这款抗PD-1受体的全人源单克隆抗体，可通过封闭T淋巴细胞的PD-1，阻断其与肿瘤细胞表面PD-L1结合，解除肿瘤细胞对免疫细胞的免疫抑制，使免疫细胞重新发挥抗肿瘤细胞免疫作用而杀伤肿瘤细胞。

在国内创新药领域，提起“PD-1”以及特瑞普利单抗注射液，很多人都会对君实生物竖起大拇指。这款创新药物，甚至可以用“一出生就风华正茂”来形容。

2018年12月17日，在特瑞普利上市首日，国家药品监督管理局官网上就发布了一则《首个国产PD-1抗体药物特瑞普利单抗注射液获批上市》的文章。

其中表示，特瑞普利单抗作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持。

根据这篇文章透露出来的信息，特瑞普利单抗注射液自2016年初开始临床研发，2018年3月，国家药品监督管理局正式受理了该品的上市注册申请，并将其纳入优先审评审批品种予以加快审评审批。

“在治疗方面，一线治疗失败的黑色素瘤患者目前缺乏有效的标准治疗方案。本品的临床试验结果显示，治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者的客观缓解率达17.3%，疾病控制率达57.5%，1年生存率达69.3%。本品的上市批准对解决我国肿瘤患者临床用药选择具有积极意义。”

“国家药品审评中心、药品审核查验中心及中国食品药品检定研究院等相关单位通力协作，主动与申报单位沟通指导，及时解决审评中遇到的技术问题，优先安排技术审评、现场检查和实验室检验，并基于申请人已完成的中国晚期黑色素瘤II期研究有效性数据和7项临床研究的安全性数据，于12月17日有条件批准了本品上市注册。”

君实生物收到上交所问询函仍有问题待解答

在特瑞普利被质疑的当天，君实生物还收到了上交所的问询函。上交所要求君实生物核实并予以披露公司产品特瑞普利单克隆抗体注射液（拓益）“其所有不良反应发生率为97.7%”数据的具体含义，补充披露特瑞普利单克隆抗体注射液临床试验的进展情况。

上交所表示，君实生物2020年1-9月累计实现营业收入10.11亿元，同比增加91.84%，并要求君实生物披露营业收入的具体构成，如产品销售、专利许可及技术服务等类别的占比，并说明报告期内营业收入大幅增长的原因。

此外，2020年5月6日君实生物表示，将产品JS016在大中华地区外开展研发活动、生产和销售的独占许可授予礼来制药，礼来制药将向公司支付现金、销售分成；礼来制药可能会按照双方同意的条款和条件，以7500万美元认购君实生物新发行的H股股份。上交所同样要求君实生物说明上述情况。

君实生物对此回应表示，美国礼来制药停止的ACTIV-3临床试验是一项在COVID-19患者中开展的评估LY-CoV555联合标准治疗（瑞德西韦）对比安慰剂联合标准治疗（瑞德西韦）的III期临床试验，该研究不涉及公司产品JS016，只涉及礼来制药的另一个中和抗体LY-CoV555。

“截至目前，JS016已顺利完成中国、美国2项健康受试者I期研究。在国内，由本公司发起的一项在新冠病毒感染者中评价JS016初步临床疗效和安全性的国际多中心Ib/II临床研究仍按原计划进行。JS016同时正在美国开展1项由礼来制药发起的联合LY-CoV555的II期研究（BLAZE-1，NCT04427501）。”

此外，上交所还表示，上述公众号文章称“君实的研发团队是一个大专生多过博士，一大半都是本科毕业的团队，而领导这支团队和这家公司的，是一对没有任何生物学科背景的父子。”请公司补充披露研发人员的具体构成，核心技术人员的科研背景，以及近期核心技术人员的变化情况。

值得注意的是，君实生物11月13日早间发布的澄清公告虽然部分内容为上交所问询函中提及问题，但仍有部分问题待详细披露。

上交所要求，君实生物在11月19日前对问询函进行回复，君实生物表示，将积极组织各方对《问询函》所涉及的问题予以回复并及时履行信息披露义务。

责任编辑：王蒙